Ve hře Desperados III se na scénu se vrací pistolník John Cooper a jeho druhové. Hra vychází především z původní hry Desperados: Wanted Dead or Alive a nabídne různá řešení situací v misích.
Desperados III je taktická strategie v reálném čase, kde hráč ovládá skupinku maximálně pěti desperáty s unikátními schopnostmi čelících přesile a náročným výzvám. Při postupu je důležitá koordinace postav, plánování a hledání důmyslného řešení. Hra nás zavede do typických městeček na divokém západě, pouštních kaňonů, k močálu a řece Mississippi, a to ve dne iv noci.